После 2022 года число международных испытаний лекарств в России сократилось в 20 раз. Как теперь в страну поступают новые препараты?
До 2022 года Россия была популярной страной для проведения международных клинических испытаний
Клинические испытания — это исследования, в которых проверяют, насколько эффективны и безопасны разные методы лечения. Это обязательный этап, без которого лечение не выйдет на рынок и не попадет к пациентам. В таких исследованиях испытывают как новые (оригинальные) препараты, так и, например, более дешевые аналоги «старых» препаратов — дженерики.
Испытания запускает спонсор — он отвечает за организацию и финансирование. В основном это фармацевтические компании, государственные научные институты и учреждения. Иногда спонсоры делегируют проведение испытаний контрактным исследовательским организациям.
Клинические исследования новых препаратов состоят из нескольких фаз:
I фаза. Исследование проводится на здоровых добровольцах. В случае части препаратов, например, для лечения ВИЧ или онкозаболеваний уже на первой фазе могут быть нужны люди с конкретным заболеванием. На этом этапе оценивают, как лекарство переносится, как быстро всасывается в кровь и выводится из организма, безопасно ли для человека. Общее количество участников — около 100 человек.
II фаза. Первичная оценка эффективности и безопасности препарата. Участвует небольшая группа (до 300 человек) людей с целевым заболеванием (для лечения которого предназначен испытываемый препарат). Цель — определить дозировку и режим применения лекарства для следующей фазы.
III фаза. Подтверждение эффективности на большой группе пациентов с целевым заболеванием (1000–3000 человек), установление профиля безопасности (побочные эффекты, их частота). После успешной III фазы препарат можно регистрировать.
IV фаза. Пострегистрационные испытания — изучение препарата в реальной практике в долгосрочной перспективе, лекарственных взаимодействий с другими препаратами.
До 2022 года Россия активно участвовала в международных многоцентровых клинических испытаниях (ММКИ) — так называют исследования, которые проводятся параллельно в нескольких странах. Такой способ позволяет изучить влияние препаратов на большой группе участников, включающей разные этносы, и повысить достоверность результатов. Кроме того, для редких заболеваний сложно найти достаточную выборку пациентов в одной стране.
Часть новых препаратов иностранного производства приходила в Россию именно через международные испытания. Из 367 исследований, получивших разрешение на проведение в России в 2021 году, почти половина (49%) была направлена на изучение эффективности и безопасности новых препаратов.
Еще чуть больше трети (37%) пришлось на исследования уже существующих препаратов — ученые проверяют, можно ли применять их при других болезнях и назначать другим группам пациентов (например, детям и подросткам). То есть отдельные пациенты в результате таких испытаний могут получить новое лечение. Например, препарат пембролизумаб применяется для лечения рака шейки матки и эндометрия, а в исследовании, запущенном в 2021 году, изучали, эффективна ли комбинация пембролизумаба с другими лекарствами против рака яичников.
Дженерики — точные копии оригинальных препаратов — в международных испытаниях почти не участвуют (3 исследования из 367, 1%). Для их регистрации обычно хватает локальных испытаний в упрощенной форме. Другая ситуация с биоаналогами — это «двойники» сложных биологических препаратов, созданных из белков, антител, дрожжей (пример — инсулин). Такие препараты невозможно воспроизвести один в один: живые клетки всегда получаются немного разными. Поэтому для биоаналогов нужен полный цикл испытаний. В 2021 году биоаналоги испытывали в 9 международных исследованиях (2,5%).
39% от всех международных исследований, получивших разрешение в России, проводились в области онкологии и онкогематологии (это ключевая терапевтическая область, на нее приходится 41% от всех клинических испытаний в мире). На втором месте — неврология (9%), на третьем — ревматология (7,6%). Так, в 2021 году в России начались испытания лекарств против рассеянного склероза, мигрени, эпилепсии, болезни Альцгеймера и Паркинсона, псориатического и ревматоидного артрита, подагры, язвенного колита и других.
При этом не все запущенные испытания удалось довести до завершения: как минимум 15 % (из 367) были прекращены. Причинами прекращения могут быть низкая эффективность препарата, токсичность или стратегическое решение производителя.
Для проведения испытаний обычно выбирают страны, где можно быстро набрать подходящих пациентов, а затраты на зарплаты, закупку оборудования и обучение медицинского персонала не слишком высоки. Также при выборе учитывают местное законодательство, уровень инфраструктуры в медицинских организациях и компетентность медицинского персонала.
По словам Светланы Завидовой, исполнительного директора Ассоциации организаций по клиническим исследованиям (АОКИ), из-за большой популяции, пула мотивированных врачей-исследователей и высокого качества исследований Россия была привлекательным местом для проведения международных испытаний.
«Спонсорам удобно проводить клинические исследования в странах постсоветского пространства, потому что медицинская помощь в них централизована. Пациенты проходят лечение в одном месте: онкологические заболевания лечат в онкоцентрах, ВИЧ — в центрах СПИД. То есть спонсоры тратили меньше усилий на организацию процесса», — считает Михаил Ласков, основатель и руководитель «Клиники доктора Ласкова».
Благодаря международным исследованиям препараты появлялись на рынке на 3–5 лет раньше, чем появились бы без них, а участники клинических испытаний получали экспериментальную терапию одними из первых. В том числе в случаях, когда исчерпаны другие опции.
«При этом пациенты получают надлежащий уход и лечение по современным протоколам в рамках клинического исследования, даже если находятся в контрольной группе», — отмечает Илья Ясный, руководитель научной экспертизы фонда LanceBio Ventures. Он также подчеркивает, что клинические испытания повышают уровень знаний врачей, что хорошо сказывается на стандартах помощи пациентам.
Наконец, участие в международных клинических исследованиях дает дополнительные инвестиции в местную систему здравоохранения. На эти деньги закупается оборудование, оплачивается работа медиков.
«Можно сказать, что уровень участия страны в таких испытаниях — индикатор состояния системы здравоохранения в целом», — заключает Светлана Завидова.
До 1990 года каждая страна работала по своим стандартам, что осложняло вывод препаратов на другие рынки. США, Европа и Япония (в то время основные игроки фармацевтического рынка) решили гармонизировать — сделать едиными или похожими — требования к разработке и испытаниям лекарств.
В 1990 году был создан Международный совет по гармонизации технических требований к лекарствам (ICH, International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use). ICH создает рекомендации-руководства, члены организации — регуляторные органы Европы, США, Японии, Канады, Швейцарии и других стран. Россия (Росздравнадзор) входит в ICH в качестве наблюдателя.
Одно из ключевых руководств ICH называется Надлежащая клиническая практика (GCP, Good clinical practice). Это международный этический и научный стандарт для проведения клинических исследований с участием людей: он устанавливает правила, которые гарантируют безопасность участников исследований, достоверность полученных данных и соблюдение этических норм. Также GCP сводит к минимуму влияние человеческого фактора на результаты исследования.
Проведение клинических исследований в соответствии с GCP гарантирует, что другие страны-члены ICH признают результаты.
До вступления в Евразийский экономический союз (ЕАЭС) в России действовал ГОСТ «Надлежащая клиническая практика», который был буквальным переводом руководства GCP первой редакции. Сейчас в России действуют Правила надлежащей клинической практики, которые были приняты на уровне ЕАЭС в 2016 году. Они немного отличаются от международного стандарта, но существенной разницы нет.
В 2022 году число международных испытаний сократилось втрое
После начала военных действий в Украине число международных клинических испытаний, в которых участвовала Россия, резко снизилось. Уже в 2022-м оно уменьшилось почти втрое по сравнению с годом ранее (с 367 до 126), а в 2024 году таких испытаний стало всего 18.
Многие иностранные фармацевтические компании перестали включать Россию в свои исследования, несмотря на привлекательность и удобство рынка. По словам Светланы Завидовой, это связано как с проблемами с оплатой этих исследований и логистическими сложностями при вывозе биоматериалов за пределы России, так и с имиджевой составляющей.
До 2022 года Минздрав РФ одобрял более 300 заявок на проведение международных клинических испытаний в год — давал разрешение включить медицинские учреждения из России в список центров, в которых будут проводить исследования иностранные спонсоры. Российские спонсоры тоже проводили международные исследования с участием российских и международных центров, в общем числе ММКИ их было немного: 3–5 в год.
В 2022 году Минздрав одобрил 126 заявок, из них как минимум 6 — исследования российских спонсоров (BIOCAD и «Р-Фарм»). При этом согласно опросу фарминдустрии, из одобренных испытаний запустились менее 15%, большая часть все же запущенных представляла собой продолжение экспериментального лечения пациентов, ранее принимавших участие в другом исследовании того же препарата.
Почти все запущенные международные испытания в 2022 году прекратили набор новых пациентов, но не прерывали процесс. Однако были и исключения: исследования противоопухолевых препаратов прервала фармкомпания Bristol-Myers Squibb (BMS). Компания разослала письма в российские центры с требованием уничтожить препараты, используемые в испытаниях, а пациентов пришлось переводить на другие схемы лечения.
Исследования, не начавшиеся до февраля 2022 года, в большинстве случаев так и не были запущены. Например, в 2022 году компания Novartis получила разрешение провести в России испытания препарата Золгенсма — генной терапии для лечения детей 2–18 лет со спинальной мышечной атрофией II типа (СМА). Новый препарат, в отличие от другого доступного лечения, нужно принять однократно. В исследовании должны были участвовать 15 пациентов из России, но испытания так и не запустились. При этом в мире исследование продолжается: результаты многообещающие, препарат подан на регистрацию в США и Евросоюзе.
Иностранным препаратам сложно выходить на российский рынок с 2010 года
Снижение количества международных испытаний означает, что новым иностранным препаратам будет значительно труднее выходить на российский рынок. Но сложности начались еще в 2010 году.
Россия не признает результаты международных исследований, в которых не участвовали российские центры и пациенты. Чтобы зарегистрировать иностранный препарат, производитель должен провести клиническое испытание на территории России (локальное). Норма действует с 2010 года и распространяется не только на новые оригинальные препараты, но и на дженерики. Исключение — препараты для лечения редких заболеваний: их могут зарегистрировать без локальных испытаний.
Из-за этих требований итоговая стоимость препаратов в России выше — на проведение локальных испытаний нужны дополнительные средства. Кроме того, регистрация новых препаратов, в испытаниях которых Россия не участвовала, в среднем задерживается на 3–4 года.
Например, так произошло с софосбувиром — передовым лекарством от вирусного гепатита C. Софосбувир и другие современные противовирусные препараты переносятся намного лучше, чем более ранние лекарства, сроки лечения сокращаются с 10 до 3 месяцев, а показатели излечения составляют почти 100% (подробнее о лечении гепатита С мы писали в этом материале). Софосбувир был одобрен в США в 2013 году, а на рынок в России вышел спустя четыре года, после проведения локальных регистрационных клинических испытаний.
Норму о локальных испытаниях неоднократно пытались убрать, в том числе в 2022 году, когда центры из России массово перестали включать в международные клинические исследования. АОКИ выступает за отмену этой нормы с 2009 года, когда законопроект еще был в разработке.
Пока требование сохраняется, но существует несколько способов обхода этой нормы, благодаря которым в Россию может попадать в том числе прорывное — более эффективное, чем все существующее — лечение.
Это возможно через страны Евразийского экономического союза (ЕАЭС), куда помимо России входят Беларусь, Кыргызстан, Казахстан и Армения. В законодательстве союза тоже есть пункт о локальных испытаниях иностранных лекарств (если международные проводились без участия стран ЕАЭС). Законодательство ЕАЭС также подразумевает, что клинические испытания, проведенные на территории одной из стран союза, признаются в других.
Чтобы обеспечить плавный переход от национального к единому евразийскому регулированию, в странах ЕАЭС был введен переходный период. Он позволяет регистрировать препараты как по национальным процедурам, так и процедурам ЕАЭС. Действие переходного периода постоянно продлевается: текущий действует до 2027 года.
В Беларуси, Армении, Казахстане и Кыргызстане существует процедура ускоренной регистрации препаратов. Критерии для этой процедуры примерно одинаковы (список может отличаться от страны к стране) — одобрение ВОЗ или одного из регуляторов — FDA, ЕМА, PMDA, Swissmedic MHRA, лечение редких заболеваний и другие.
В исключительных случаях правила ЕАЭС позволяют зарегистрировать новый препарат без локальных испытаний.
Во-первых, это возможно, когда речь идет о препаратах для лечения, профилактики или медицинской диагностики редких болезней, а также тяжелых — инвалидизирующих или угрожающих жизни — заболеваний. Такие препараты могут пройти «условную регистрацию». Это действующая на территории ЕАЭС процедура, в рамках которой иностранное лекарство может быть условно зарегистрировано на год без локальных испытаний, даже если основные клинические испытания еще не закончены, но первичные данные говорят об эффективности — с обязательством обновлять данные. Регистрацию могут продлевать, а после — зарегистрировать препарат в обычном режиме.
По этой процедуре в России за последние три года появились более 10 прорывных препаратов. Например, в апреле 2023 года в России зарегистрировали CAR-T препарат для лечения острого лимфобластного лейкоза и B-клеточной лимфомы «Кимрайя» от компании Novartis. В 2024 году препарат получил полную регистрацию.
Второй (и сейчас основной) способ зарегистрировать новое лечение без проведения локальных испытаний — внеплановая GCP-инспекция одного или нескольких клинических центров, в которых проводилось исследование. Комиссии могут проводить инспекции как на месте (выезжая), так и онлайн.
Помимо внеплановых GCP-инспекций и регистрации препаратов для редких и инвалидизирующих состояний, есть еще несколько особых случаев:
- Исключительные обстоятельства: например, невозможно предоставить данные, потому что заболевание редкое или сбор данных будет противоречить принципам медицинской этики.
- Случаи, когда клинические испытания вообще не нужны: есть достаточные лабораторные данные (in vitro), препарат уже хорошо изучен, а его эффективность подтверждена многочисленными публикациями.
«Сначала был придуман уникальный искусственный барьер (локальные исследования), теперь попытались придумать искусственное исключение через механизм инспекции. И то и другое в предложенном виде — глупость и недальновидность регулятора. Инспекция должна решать свои задачи, а не использоваться для решения законодательных проблем», — отмечает Светлана Завидова.
Фармацевтическая компания Gilead хотела зарегистрировать препарат для лечения ВИЧ ленакапавир с помощью GCP-инспекции, но на момент публикации материала не удалось найти информацию о случаях регистрации препаратов в России по этому механизму.
По итогам 2024 года можно сделать вывод, что иностранные спонсоры не стали массово проводить клинические испытания в странах ЕАЭС, чтобы позже зарегистрировать препарат в России. Вероятно, это связано с тем, что страны ЕАЭС раньше активно не участвовали в международных клинических испытаниях (за исключением небольшого опыта Беларуси), а такие исследования обычно проводят в «знакомых» странах.
«Для спонсоров, конечно, важен опыт, ведь риск очень большой: вложишь миллионы, а что-то пойдет не так. Сейчас спонсоры были вынуждены пойти в новые страны — Марокко, Саудовскую Аравию, но в страны постсоветского пространства идут пока не очень охотно», — говорит Светлана Завидова.
Возможность получать незарегистрированные препараты у пациентов все же остается, хотя способ довольно трудоемкий и с низким охватом: по решению врачебной комиссии и после согласования с Минздравом конкретному пациенту могут закупить незарегистрированное лекарство. Например, Морозовская детская больница в 2025 году закупила товорафениб — препарат для лечения некоторых опухолей мозга, который не зарегистрирован в России.
В основном в России сейчас исследуют дженерики
На международные клинические испытания в 2024 году пришлось всего 2,9% от всех клинических испытаний в России, но рынок не прекратил существование: в 2024 году было выдано 629 разрешений на исследования, в 2023-м — 761.
Теперь большинство испытаний проводят российские спонсоры: на них в 2024 году приходилось 481 исследование — 76% от всех (в 2021 году — 46%).
Из 18 международных клинических исследований 10 запущены российскими спонсорами. Это значит, что они проводят испытания в других странах помимо России. Например, российская фармацевтическая компания BIOCAD (спонсор 5 из 18 международных исследований) в основном проводит такие испытания в Беларуси, но иногда и в других странах — в частности, в Пакистане.
В прошлом году компания BIOCAD запустила международное исследование оригинального препарата для лечения рака молочной железы, испытания оригинального препарата для лечения меланомы кожи, а также биоаналога для лечения метастатической меланомы кожи. Кроме того, компания заняла нишу разработки лекарств против СМА: в 2022 году она запустила международное исследование оригинального препарата генной терапии для детей до 8 месяцев с I типом СМА. Исследование планируется завершить в 2031 году, сейчас проводятся I–II фазы испытаний.
Генная терапия влияет на гены, которые работают неправильно — например, снижает их активность, заменяет сломанный ген копией. Обычно такие препараты используются для лечения генетических заболеваний, рака и инфекций.
Например, в 2024 году начались испытания препарата генной терапии для лечения пациентов с саркомой мягких тканей от «Генной Хирургии».
Кроме испытаний терапии для пациентов со СМА BIOCAD тестирует препарат для лечения гемофилии B (арвенакоген санпарвовек). Его уже подали на регистрацию, хотя сами испытания еще продолжаются.
НМИЦ гематологии Минздрава РФ исследует CAR-T препарат для лечения пациентов с B-клеточной лимфомой. В начале 2025 года компания «Генериум» запустила исследование генного препарата для лечения детей с миодистрофией Дюшенна.
МГУ имени М. В. Ломоносова проводит исследование биологического препарата: он предназначен для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями сперматогенеза, сопровождающихся бесплодием.
Другая российская компания — «Р-Фарм» — в 2024 году получила разрешение провести исследования биоаналогов для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи и рака молочной железы. Но информацию о том, где (помимо России) проводятся испытания, найти не удалось.
В среднем российские спонсоры начинают около 60 исследований новых препаратов в год (в это число входят также испытания для расширения показаний уже существующих оригинальных препаратов).
Среди новых препаратов в 2024 году лидируют исследования вакцин (14): в разработке находятся вакцины против менингококковой, пневмококковой инфекций, ротавируса, COVID-19, гриппа, клещевого энцефалита, вируса папилломы человека (для детей), коклюша, аллергии на пыльцу березы. В 2023 году исследовалось 4 вакцины, в 2022 — 20.
Большинство клинических испытаний в России в 2024 году (как минимум 447 испытаний, 71% от всех) — исследования дженериков, из них 343 запустили российские спонсоры. В целом рынок дженериков во всем мире преобладает над рынком новых препаратов. Разработка оригинальных препаратов может занимать 10–15 лет, а 9 из 10 испытаний заканчиваются неудачей на первой фазе испытаний. Ежегодно американский регулятор FDA одобряет около 600 дженериков [данные предоставляются не за календарный год, а с октября предыдущего по сентябрь следующего года] и 50 новых препаратов.
Ключевая терапевтическая отрасль в 2024 году — кардиология (17%, 71 испытание), на втором месте — эндокринология и онкология (по 11%).
Например, в процессе испытаний находится препарат тикагрелор, призванный снизить риск сердечного приступа и инсульта у пациентов с острым коронарным синдромом. «Герофарм» проводит локальные испытания инсулина лизпро для пациентов с сахарным диабетом.
Довольно популярны среди российский спонсоров исследования дженерика семаглутида (более известного под торговым наименованием «Оземпик»). В ноябре 2022 года датский производитель «Оземпик» Novo Nordisk объявил об уходе с российского рынка. После этого фармкомпаниям выдали принудительную лицензию: это значит, что они могут производить и продавать на рынке России дженерик семаглутида, несмотря на то, что оригинальный препарат защищен патентом. С тех пор в России зарегистрировали 12 дженериков семаглутида.
Иностранные спонсоры не ушли из России совсем: на них в 2024 году приходилась пятая часть всех испытаний (22%) — как оригинальных препаратов, так и дженериков. Но география иностранных компаний, которые проводят испытания в России, изменилась.
В 2021 году на первом месте по числу локальных клинических испытаний в России среди иностранных спонсоров были европейские страны (46%), на втором месте — Индия (28%). К 2024 году ситуация противоположная: почти 46% всех испытаний приходятся на Индию, а на европейские страны лишь четверть (24%), еще 12% — на Беларусь. В 2022 году впервые на рынок испытаний в России вышли иранские производители.
«Индийские производители специализируются на дженериках: их у нас всегда было много, а сейчас, с учетом геополитической обстановки, логично, что станет еще больше», — поясняет Светлана Завидова.
География европейских спонсоров локальных испытаний сегодня такова: Венгрия (8 испытаний), Словения (6), Хорватия (3), Польша (3), Латвия (3), Греция (3), Чехия (2), Франция (1). AstraZeneca (Великобритания) в 2024 году начала локальное исследование комбинации препаратов для лечения немелкоклеточного рака легкого — по сути, аналог международного исследования, куда Россия не включена. Международные испытания (8 в 2024 году) в России запустили спонсоры из Великобритании, Южной Кореи, Индии, США и Ирана.
Автор: Светлана Титова